胡长路，医院肿瘤科主任医师，医院内科副主任，硕士生导师。中国抗癌协会肿瘤临床化疗专业委员会委员；安徽省医学会乳腺病学会副主委，安徽省中西医结合学会肿瘤专业委员会副主委、安徽省医学会肿瘤学分会常委，安徽省抗癌协会常委，安徽省抗癌协会淋巴瘤专业委员会副主委、安徽省抗癌协会肺癌专业委员会常委、安徽省癌症康复俱乐部副主任兼秘书长。
重复癌(multiplisitycancer，MPC)，又称多原发癌，是指同一患者体内单个或多个器官组织同时或先后发生两种或两种以上的原发性恶性肿瘤，是恶性肿瘤中一种特殊类型。随着恶性肿瘤治疗水平的提高，重复癌的发生率有上升的趋势。
在今年CSMO上，医院肿瘤科主任医师胡长路就当前重复癌方面的相关研究进展做了精彩的学术报告。
前言
临床上，MPC易与恶性肿瘤的转移和复发相混肴而被误诊。转移癌和多原发癌虽然都表现为患者体内出现新的癌灶，但转移癌本质上来源于原发癌，其病理学性质与原发癌完全相同；而MPC则是癌症患者体内出现的另一类新癌灶，这种癌灶与原有癌灶的性质完全不同，因此MPC治疗和预后与转移癌和复发癌有所不同。
重复癌的诊断早在年，Billroth就报道了关于重复癌的案例，这是至今为止有据可循的最早发现。年Warren和Gates提出了重复癌的诊断标准使MPC的评价有章可循，其后刘复生对此做了补充，其包括：
(1)各个肿瘤均呈恶性组织学表现；
(2)每个肿瘤有其独特的病理形态，肿瘤部位彼此分离，癌瘤之间正常黏膜间隔最少在50px以上，或发生在同一部位的肿瘤相隔5年或5年以上，发生在不同部位或器官；
(3)必须排除新出现的肿瘤为非转移癌和复发癌。Brownson等根据各原发肿瘤发生时间上的差异，MPC可分为同时性和异时性，6个月内发生属于同时性MPC，超过6个月发生属于异时性MPC。KimC回顾性分析例行胃癌根治术患者，其中重复癌的发生率为2.5%，45.7%为同时重复癌，而异时重复癌则占54.3%。
重复癌的发生率MPC的发生率报道不一，国外文献报告其发生率3.8％-10.5％，ShiraiK报道放疗食管癌患者中MPC的发生率多达33.5%（56/）；国内多为0.5％-3％。国内报道明显低于国外报道。存在差异的原因可能与文献发表时间有关，也与地区、种族、医疗水平、对MPC的认识水平和统计方法等有关。第二原发癌多发生于第一原发癌发生后1～3年内，3年以内发生者达52.1l%。Haughey等对24篇关于头颈癌患者重复癌的文献分析表明，头颈重复癌占确诊头颈部恶性肿瘤的14.2％，头颈癌的第2原发癌多见于肺、食道、尿道。
朱莉菲等对65例MPC中双重癌发生率0.4％，三重癌发生率0.1％，四重癌发生率0．02％。从MPC构成比看，双重癌占71％、三重癌占25％、四重癌占4.6％。可见MPC的发生以双重癌为主，三重癌较少，四重及以上癌罕见。对于六重癌也仅见于个案报道。
徐玲玲回顾分析例重复癌患者，研究证实，MPC主要发生在成对器官或同一系统器官，尤以胃肠道发生率高。在消化道重复癌中，胃食管重复癌最常见。宋丽杰等研究发现例胃镜检查发现食管癌患者中有99例为食管多原发癌，检出率达6.48%。从发病性别角度考虑，男性还以头颈部癌和呼吸系统癌常见，女性以乳腺癌常见。
此外，同时重复癌和异时重复癌有着不同的发病分布。JHK研究韩国胃重复癌的发病中发现，异时重复癌的最常见的第二癌分布为：结直肠癌，甲状腺，肺，肾，乳腺。然而，同时重复胃癌的部位分布表现出不同的顺序：头颈，食管，肺，肾。
重复癌的病因学研究宿主的易感性：癌症患者往往具有易感体质，患重复癌的机会是正常人的11倍，对环境中的致癌因子较为敏感;SlaughterDP等提出“区域癌化”学说，即长期暴露于烟、酒等致癌因素的呼吸道和消化道黏膜易在本系统内发生多个原发癌灶或多个部位的癌前病变，从而在先证癌发病的不同时期发生重复癌。TianSZ研究81例喉癌多原发癌中以口腔癌、鼻咽癌、肺癌、食管癌最为常见，更是证实了“区域癌化”学说。
遗传因素方面：鼻咽癌多原发癌往往伴有遗传基因的异常，病人中常常有明显的家族史,重复癌中27%有肿瘤家族史。研究发现如BRCAI和BRCA2基因的突变、ALDH2的失活、微卫星不稳定性、DNA复制错误、17号染色体的数目畸变等在鼻咽癌的发病中发挥着极重要作用。
化学药物作用：化学抗癌药物在治疗肿瘤的同时也具有致癌性，其发病机制可能为化疗药物致免疫受抑制、DNA一蛋白质交联和(或)引起DNA链断裂及细胞转化、突变、染色体畸变等。
放射物理射线作用：放射治疗导致第二癌发生已得到公认，放射治疗引起重复癌的发生多在放疗后10-20年。其发病机制可能与癌基因被激活、DNA损伤、抑癌基因丢失、免疫功能降低有关。鼻咽癌放疗后远期诱发的头颈部肿瘤逐渐增多，有报道鼻咽癌放疗后发生异时性外耳道癌、颞下颌关节低分化鳞状细胞癌、上颌窦低分化鳞状细胞癌等。Cooper等报道例鼻咽部原发癌放疗后二重癌，总发生率为4.1％，其中放疗8年后发生率为8％，且主要位于上呼吸道或消化道。放射治疗在杀伤肿瘤细胞的同时，也可引起照射野内的正常细胞突变，有时会在同一部位发生另一个类型完全不同的肿瘤。放射线有“致”癌和“治”癌的双重性，研究认为能够消失第一原发癌的放射剂量，足以诱发第二原发癌。NakashimaM研究原子弹辐射对多原发癌的发生率的影响，分析了在长崎原子弹爆炸幸存者的第二原发癌的发生率与照射距离的关系，提出与第一原发癌相比，照射距离效应对幸存者的第二原发癌发生具有更强的联系。
生活环境及生活方式：重复癌的发生除患者的内在因素外，还受多种因素影响，如空气及辐射污染、工作及生活压力、高脂肪及低纤维素饮食等，这些不良因素均可能导致再次发生肿瘤。KanbayA等报道，大量吸烟和饮酒、肺癌、上呼吸道及消化道的肿瘤家族史为上呼吸道及消化道重复癌的致病因素，高煜等研究喉鼻咽重复癌的发病原因中EB病*发挥着不同程度的作用。
现代医疗技术的进步，使第一癌能够被早期诊断及有效治疗并获长期生存，为产生第二癌提供了足够长的生长时间；人们健康意识增强，定期体检，使重复癌得以早期被发现。
重复癌的治疗选择早期诊断和治疗是影响MPC患者生存期的主要因素。根据不同原发恶性肿瘤采取个体化综合治疗，才能达到延长生存的最佳疗效。
FuJJ等回顾性分析39例多原发大肠癌(MPCC)的诊断、治疗及随访生存，3例早期MPCC行根治性手术后的五年生存率达%，30例中晚期MPCC行根治性手术+辅助性化疗，1-、3-、5-年生存率分别为93.33%、83.33%、73.33%，3例中晚期MPCC行姑息性手术+姑息性化疗，1年和3年生存率分别为66.67%和0，3例中晚期MPCC仅行姑息性化疗，1年和3年生存率也分别为66.67%和0。结果提示根治性手术和化疗对中晚期多原发大肠癌患者的生存与预后明显有益。
周鸿飞等研究全组8l例食管贲门癌与其它器官重复癌患者，皆行手术治疗，手术切除75例，切除率92.6％。
朱莉菲等研究的65例MPC患者中以首发癌发病后的生存期计算，3年观察期内存活43例，死亡22例，3年生存率为66％；5年观察期内存活26例，死亡39例，5年生存率为40％，显示3年及5年生存率较单原发癌均未见明显降低。研究显示，食管癌合并其他部位原位癌的手术预后并不比单纯食管癌的手术预后差。
因此，一旦明确为同时性食管胃重复癌，同期手术切除为首选治疗方法。然而，NatsugoeS发现食管重复癌的存在增加了手术困难，食管重复癌患者接受手术治疗中，术后病死率相对较高（8.5–9.3%）。
重复癌的预后同时性和异时性MPC患者的生存期存在显著差异。MPC若都能早期发现并进行干预治疗，其预后明显优于单原发恶性肿瘤的复发或转移。
FengJiao发表一篇关于一例四原发恶性肿瘤患者生存超20年的个案报道，其累及器官包括：小肠、结肠、肾和胰腺。研究显示MPC患者5年的生存率可达40％，提示只要治疗及时、到位，MPC患者常可获得同第一原发癌一样的根治性效果。ShiraiK随访例食管癌放疗患者，总体5年生存率比MPC组5年生存率相对较好（46.1%vs.26.7%），但进行单因素分析时差异未达到统计学意义（P=0.09）。
该研究表明，食管癌放射治疗后患者的预后主要由临床分期来决定，与存在重复癌无关。
Koide等观察表明：食管癌合并其它部位原发癌，其预后并不比单纯食管癌预后差。有人观察认为MPC的预后取决于重复癌所累及的器官、病理类型、肿瘤期别和治疗方式。DasguptaP对澳大利亚的多原发结直肠癌患者的生存分析中显示MPC为重要的预后危险因素。
多数研究认为异时重复癌患者比同时重复癌的患者预后更好。然而，也有不同的声音，KimC应用多因素Logistic回归分析行胃癌手术的重复癌患者的预后生存，无论异时性或同时性重复癌患者的生存率明显差于没有重复癌的胃癌患者，而两者之间比较，则异时性重复癌患者的远期生存率更为糟糕。
重复癌的思考重复癌容易漏诊误诊，可能与下列原因有关:
?临床医师对重复癌认识不足。同时性重复癌诊断过程中，常由于满足已发现的癌灶，而漏诊系统内其它器官的重复癌，且同一器官的多发癌，术前确诊率不高，常在术中和术后才发现，漏诊率较高。临床医生不能满足于一个癌的诊断，要根据患者的症状提高对重复癌的警觉，手术方案的制订也要以考虑多脏器治愈切除为目标。
?医技检查造成漏诊。如食管癌合并胃癌，只申请做食管镜或食管钡餐检查，而使胃部病变漏诊；还有在病变高度狭窄时，钡剂和内镜难以通过狭窄段，无法观察梗阻以下病灶，造成重复癌漏诊。YangZH研究发现在上消化道检查中低张双重造影对重复癌的诊断可提供病变的准确信息，位置和大小。KaidaH提出PET-CT在下咽癌的重复癌诊断中具有高敏感性、高特异性、高准确性特点。
?对重复癌再次出现症状时，往往仅凭影像学改变即诊断癌复发或转移，未取活组织行病理检查。在实际工作中病理医师对形态相似肿瘤的诊断和鉴别需借助于免疫组织化学和分子生物学技术或由于治疗使原发灶病理组织发生变形或由于肿瘤的异质性使其形态多样化，仅凭组织形态学不易区分重复癌足多原发癌还是转移灶。使用免疫组化方法很有帮助。
?对首发癌数年后的复查容易忽视。一般重复癌的发生大多在首发癌后3-5年之内，但在10年以上出现重复癌的仍为数不少。为了减少重复癌的漏诊误诊，应增强对重复癌的认识。对高危群体，除针对首发癌作相应的检查和随访外，提倡将全身作为一个整体去检查对待；而对同一器官不同部位或2个器官的癌肿出现不能用原疾病来解释的症状时，不要轻易诊断复发或转移，而应取活检获得病理检查结果。
总结重复癌的发生并非罕见，且有日趋增多之势。MPC患者生存期的长短取决于恶性程度最高的肿瘤病灶，而与MPC肿瘤的数量无关。因此，治疗MPC的第二、三原发癌应像对待第一原发癌那样施行根治性治疗，只要能及时发现、识别、确诊，并施以合理的综合治疗，就能收到良好的治疗效果。加强对MPC发病规律的认识，做到早期诊断、积极治疗，可以延长生存期、改善预后。
本文作者：张丽娟胡长路
中国肿瘤时讯编辑
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